La serie è incentrata sulla vita di Meredith Grey (Ellen Pompeo), una tirocinante al primo anno di chirurgia al Seattle Grace Hospital e figlia di Ellis Grey, chirurgo stimato che però soffre di una malattia di cui tutti tranne la figlia sono all'oscuro : l'Alzheimer.
La vita sentimentale e professionale di Meredith si intreccia in continuazione con i suoi colleghi con cui instaura un rapporto di amicizia e con i suoi superiori, che sono coprotagonisti della serie.
Gli altri tirocinanti sono Cristina Yang (Sandra Oh) molto ambiziosa, competitiva ed estremamente determinata a fare carriera; Isabel "Izzie" Stevens (Katherine Heigl) ragazza che si è pagata gli studi facendo la modella e cerca di dimostrare il suo talento per scrollarsi di dosso l'etichetta di ragazza bella ma senza cervello; George O'Malley (T.R. Knight) ragazzo timido, dolce e impacciato che ha una cotta segreta per Meredith; Alex Karev (Justin Chambers) che col suo atteggiamento arrogante, strafottente e opportunista si è meritato il soprannome di Dr. Lucifero.
I cinque specializzandi fanno capo alla dottoressa Miranda Bailey (Chandra Wilson) molto severa e temuta al punto da essere soprannominata La nazista; Derek Shepherd (Patrick Dempsey) un affascinante neurochirurgo venuto da New York (soprannominato Dr. Stranamore), che conosce Meredith in un bar subito dopo il suo arrivo a Seattle; Preston Burke (Isaiah Washington) cardiochirurgo ambizioso e arrogante ma anche molto bravo nel suo campo.
Tutti loro fanno capo al primario di chirurgia, il dottor Richard Webber (James Pickens Jr), figura autoritaria ma anche paterna, che ama talmente il suo lavoro da anteporlo alla famiglia.
Il titolo della serie gioca sull'omofonia fra il cognome della protagonista Meredith Grey e Henry Gray, autore del famoso manuale di anatomia Gray's Anatomy (L'anatomia di Gray).
